西斯都四世死后，枢机会议内部派别争斗非常严重，罗马街头甚至爆发动乱，在依诺增爵当选前夜，他贿赂选举教宗的枢机才得以当选。他本人身体多病，又没有多少威信，因此他当任时教会的政治主要是由他的前任西斯都四世的侄子朱利安诺·德拉·罗韦雷来操纵。后来罗韦雷自己也当选教宗，是为儒略二世。
依诺增爵当选后于1484年发表了一部教宗诏书，尤其激起了在德国对巫婆的迫害和加强了西班牙的宗教裁判所。
同时他还呼吁组织十字军，但实际上为了改善他的经济状况他与奥斯曼帝国苏丹巴耶塞特二世的关系不错。他扣押了巴耶塞特二世的兄弟和最强的竞争者杰姆，为此巴耶塞特二世每年向他进贡（估计四万达克特），还交给他了传说中刺入耶稣胁部的命运之矛。
虽然如此，由于他生活奢侈腐败，他依然常常缺钱，有时他甚至当压他的教宗皇冠和教宗的宝藏。
在意大利内部的政治上他与那不勒斯国王的冲突尤其严重。军事力量强大的那不勒斯国王拒绝向依诺增爵交税，而法国国王查理八世又违约不肯帮助依诺增爵出兵。1486年依诺增爵只好与那不勒斯谈和，但是此后不久那不勒斯又撕毁了和约。最后1492年依诺增爵的儿子与梅第奇家族通婚，同时他将他的一个孙女嫁给那不勒斯国王的一个叔叔才平息了这场战争。
