1940年12 月，正在加勒比海地区巡视的罗福收到英国首相丘吉尔的特急信件，内称为对付德国军事力量，英国需要大量武器装备，但英国财政不能为美国武器装备交付现金之日即将来临。于是，罗斯福在记者招待会上不提由美国贷款给英国或给英国军用物资的建议，却谈及平常的比方--"我"把花园浇水管借给家宅起火的邻居，以帮助邻居扑灭火灾，而灭火之后邻居是归还水管还是赔偿水管，都好商量；继而在炉边谈话中宣称："我们必须成为民主国家的伟大兵工厂"，"我要求我们的人民绝对相信我们的共同事业将取得巨大成功"。美国公众对此持赞成态度。
　　1941年1月，罗斯福提请国会"授权并拨给充分的款项，去制造更多的军火和多种军用物资，以供移交现在同侵略国家进行实际战斗的国家"。1941年3月，国会通过的租借法案（总统有权将武器装备租借给与美国安全有关的国家）经总统签署而生效。（60%供给英国，32%供给苏联）。租借法案的通过，使美国处于非交战状态，是美国积极干预反法西斯战争的重要里程碑。
　　1941年6月，苏德战争爆发之后，罗斯福谴责德国的侵略，宣布美国将援助苏联。8月，罗斯福和邱吉尔在纽芬兰举行会谈并发表"大西洋宪章"。该宪章宣称美国和英国不追求领土扩张，也不愿有违背有关民族意愿的领土变更，尊重各民族选择其政府形式的权利。
　　1941年12月7日，日本偷袭珍珠港，太平洋战争爆发。德国和意大利对美国宣战。美国则向日本、德罗斯福:国会珍珠港演说国和意大利宣战，正式参加第二次世界大战。对珍珠港事件负有责任的美国太平洋陆军司令沃尔特·肖特中将和太平洋舰队总司令赫斯本德·金梅尔海军上将于12月17日被解除职务。次年2月和3月，肖特和金梅尔分别以少将和海军少将军衔退役。
　　为了赢得战争，罗斯福下令实施战争动员和改组军队指挥机构。战争结束前，美国武装部队员额达到1514万余人，其中陆军1042万人，陆军航空队230万人（飞机7万余架），海军388万余人（舰船4500艘），海军陆战队59万余人，海岸警备队24万余人。1941年6月成立的科学研究与发展局主管国防科技研究，主要成就有：雷达和电子设备的发展，实战用火箭、炸弹、导弹等的无线电引信，原子弹等。生产管理局于1941年春夏使美国逐渐完成向战时经济的转变。此后，供应品优先分配委员会、战时生产委员会、经济稳定委员会、战时动员委员会（机构职能或交叉，或承继）负责战争物资的生产与分配，保证了美国及其盟国的战争需要。新闻检查局和战时新闻局则负责美国的新闻与宣传工作。自1939年起，罗斯福就对年迈体弱的将军实行强制退役，提拔富有作战指挥能力的人员进入最高指挥阶层。1942年，罗斯福下令在原陆海军联合委员会的基础上，组建参谋长联席会议（由陆军参谋长乔治·马歇尔、海军作战部长欧内斯特·金、陆军航空队司令亨利·阿诺德及总统参谋长威廉·李海组成），对武装部队实施统一指挥。
　　罗斯福在20世纪四十年代唤醒了美国对外干涉主义，同时他决定在二战后建立一个维持世界和平的组织——联合国。为了共同研究军事形势和制定联合作战计划，罗斯福和邱吉尔在华盛顿举行"阿卡迪亚"会议（1941年12月），达成的主要协议有：1942年和1943年美国的生产目标；成立"军需品分配委员会"，统筹分配军需品，成立美英联合参谋长会议，协调盟军的联合作战；太平洋地区成立美英荷澳盟军司令部；组建中国战区（同时组建中缅印战区美军怀念部）；重申盟国战略为"欧洲第一"即首先战胜纳粹德国；拟定《联合国家宣言》。
　　1942年元旦，在罗斯福的倡导下，美英苏中等26个国家的代表在华盛顿签署《联合国家宣言》，国际反法西斯同盟正式形成。
　　1942年上半年，北非英军屡遭失败，盟国面临的军事形势极为不利。为了摆脱军事困境和作为盟军不能于1942年在欧洲开辟第二战场的补偿，罗斯福不顾马歇尔的反对，和邱吉尔一道决定盟军实施北非登陆计划。北非作战消灭了该区的德意军队。
　　1943年初，罗斯福和邱吉尔率领有关指挥与参谋人员赴摩洛哥的卡萨布兰卡，举行军事会议。会议决定：1943年进攻西西里，进攻法国的作战延至1944年。宣布轴心国无条件投降原则。在会议结束后的联合记者招待会上，罗斯福宣称："法西斯轴心国必须无条件投降"，"这不是说要消灭德、意大利、日本的所有居民，但是确是要消灭这些国家里的基于征服和奴役其他人民的哲学思想"。8月同丘吉尔在魁北克举行会议，讨论盟军在法国开辟第二战场的“霸王”计划。
　　从1943年起，同盟国由战略防御转为战略进攻。为了协调盟国的作战行动和探讨盟国的战后政策，罗斯福先后与盟国首脑举行一系列重要会议。
　　1943年3月，罗斯福即与艾登谈及战后成立维持世界和平与安全的国际组织的问题。在罗斯福的努力下，国会同意美国参加此种国际组织。
　　5月，罗斯福、邱吉尔及有关指挥与参谋人员在华盛顿举行"三叉戟"会议，决定：夺取亚速尔群岛以提供新的海空军事基础；加强对德国的空袭；训令艾森豪威尔在占领西西里之后即着手准备进攻意大利本土；次年5月1日为实施"霸王"计划的日期；制定详细计划，在太平洋地区发动打新的攻势。
　　墨索里尼的法西斯意大利政府垮台之后，罗斯福和邱吉尔于8月魁北克召开"象限"会议，决定与新政府谈判停战。但是，盟军仍在为争夺意大利而与德军作战。
　　11月，罗斯福与邱吉尔、蒋介石在埃及举行开罗会议。会议讨论了中国和缅甸的军事形势并决定实施"安纳吉姆"计划，签署了三国"开罗宣言"。宣言规定，三国旨在剥夺日本自一战以来在太平洋地区所提的一切岛屿，使日本所窃取于中国之领土归还中国，使朝鲜获得自由与独立。要求日本无条件投降。
　　开罗会议之后，罗斯福、邱吉尔一行即前往伊朗与苏联最高统帅斯大林举行德黑兰会议。会议主要讨论开辟欧洲第二战场、意大利地区的军事行动和太平洋的进攻作战、德国投降后苏联的对日作战、波兰边界、战后德国的处置以及建立战后维持世界和平与安全的国际组织等问题。会议重申盟军将于1944年5月实施"霸王"计划。罗斯福为了让马歇尔留在华盛顿，决定任命艾森豪威尔为实施"霸王"计划的盟军最高司令。
　　1944年6月5日（因气候原因而由5月1日延迟），盟军在法国诺曼底登陆，实施"霸王"作战计划，欧洲第二战场形成。１９４４年，第二次世界大战到了最紧要的关头，美国的总统大选也同时迫近。美国舆论普遍认为，关键时刻行政首脑不宜更替。美国民主党政府警告选民：“行到河中最好别换船。”