费城-一种针对TDP-43蛋白的发起者的研究药物，TDP-43蛋白是肌萎缩性侧索硬化症(ALS)和额颞痴呆(FTD)的著名标志，可能会减少与这些疾病相关的蛋白质的堆积和神经功能下降来自Penn Medicine和Mayo Clinic的研究人员进行的临床前研究。研究结果发表在《科学转化医学》上。

这项工作首次展示了由突变的C9orf72基因产生的有毒多聚(GR)(甘氨酸-精氨酸重复序列)蛋白如何刺激ALS(也称为Lou Gehrig病)和FTD患者体内TDP-43的团聚。在小鼠模型中，研究人员还表明，使用一种称为反义寡核苷酸(ASO)的管道药物进行治疗可降低poly(GR)，TDP-43团块和神经变性的水平。

共同资深作家詹姆斯说：“ ALS和FTD的常见遗传原因是C9orf72基因的重复扩增，这在某种程度上导致了退化神经元中TDP-43的聚集，但是直到现在仍不清楚这两者是如何连接的。”肖特博士，宾夕法尼亚大学佩雷??尔曼医学院生物化学与生物物理学教授。“我们发现，如果这些有毒的poly(GR)蛋白存在，TDP-43的聚集速度会更快，这表明突变，poly(GR)和TDP-43之间存在直接联系。”

ALS是控制人的肌肉，言语和呼吸能力的运动神经元的逐步退化。FTD是60岁以下人群中最常见的痴呆形式，会损害大脑的前颞叶和/或额叶。随着它的发展，人们变得越来越难以运转，甚至无法照顾自己。

肖特实验室的博士后研究员，共同第一作者汉娜·奥德(Hana Odeh)补充说：“这一发现提出了通过降低poly(GR)水平来治疗这些使人衰弱的疾病的令人兴奋的潜在治疗目标。

在Shorter实验室的研究人员在蛋白质水平上证明poly(GR)蛋白在TDP-43积累中的作用后，他们位于佛罗里达州杰克逊维尔的Mayo Clinic的同事研究了人细胞和小鼠之间的相互作用以支持最初的实验在宾夕法尼亚州的旁观者。梅奥诊所的共同资深作者包括神经科学助理教授张勇杰博士，以及梅奥诊所医学院的神经科学教授伦纳德·彼得鲁切利(Leonard Petrucelli)博士，拉尔夫·B和鲁斯·K·艾布拉姆斯大学的神经科学教授。

他们在包括免疫荧光染色和免疫电子显微镜在内的一系列补充实验中表明，仅人类细胞中的poly(GR)就能隔离TDP-43蛋白，并由此诱导致密蛋白团块的形成。然后在小鼠模型中证明了相同的机制。

研究人员说，值得注意的是，过去研究中观察到的患者中TDP-43和poly(GR)的负担均与神经变性有关：蛋白质水平越高，神经功能越差，这进一步提供了两种蛋白质的证据密谋。

接下来，研究小组将一种名为c9ASO的ASO药物投放到了三个月大的表达ALS / FTD引起重复扩增的小鼠的大脑中，该药物正在临床试验中，并发现这两种药物的水平都降低了(GR)和TDP-43聚合。已经证明c9ASO可以关闭C9orf72基因的重复扩增并减少poly(GR)，但这是首次证明它可以减少TDP-43团聚。

为了评估该药物的神经保护能力，研究人员在治疗的小鼠中检查了神经元和血浆神经丝光(NFL)的量，血浆神经丝光是患者神经退行性变的已知生物标记。他们发现，该药物阻止了皮质神经元的减少和血浆NFL含量的降低，表明该药物有助于赋予神经保护作用。Odeh说：“如果这种情况扩展到患者身上，血浆NFL水平将提供一种跟踪您的治疗效果的方法。”