费城-新研究发现了CD19(一种通过嵌合抗原受体(CAR)T细胞免疫疗法靶向治疗白血病，淋巴瘤和多发性骨髓瘤的B细胞分子)的先前未知存在-保护血液脑屏障的脑细胞(BBB)。

根据美国大学Perelman医学院系统药理学和转化治疗学助理教授Avery Posey博士领导的研究小组，这一发现可能是接受CD19定向CAR T细胞免疫疗法的患者神经毒性的原因。宾夕法尼亚州，宾夕法尼亚州费城的迈克尔·J·克雷森兹·VA医疗中心医疗健康研究专家。

Posey说：“我们的研究表明，在一部分细胞中存在CD19表达，其中一种不是B细胞，而另外两种可能与我们在以CD19为靶点的CAR T细胞疗法治疗的患者中观察到的神经毒性有关。”“下一个问题是，我们是否可以确定一个更好的靶标来消除CD19以外的与B细胞相关的恶性肿瘤，或者我们可以围绕CD19的这种脑细胞表达进行工程改造，并构建一个CAR T细胞来根据其遇到的细胞类型做出决定? -例如，CAR T细胞杀死了它们遇到的B细胞，却保留了CD19阳性脑细胞?”

由于科研工作中经常发生这种情况，因此这一发现之路有些偶然。斯坦福大学的博士生，论文的合著者凯文·帕克(Kevin Parker)在家里业余时间分析先前发表的单细胞测序数据集。他在看起来很奇怪的胎儿大脑样本数据集中发现了CD19表达，因为公认的智慧是CD19仅存在于B细胞中。因此，他的实验室接触了CAR T细胞免疫疗法的先驱者Penn Medicine。

“我建议我们将其作为临床前模型进行测试。当用靶向CD19小鼠版本的CAR T细胞治疗小鼠模型时，我们发现看起来像是神经毒性的开始，” Posey说。

该小组观察到，即使将CAR CD细胞靶向小鼠CD19时，即使缺乏B细胞的小鼠，BBB通透性也会提高，但是当以人CD19作为对照治疗时(小鼠不表达人CD19)，血脑屏障通透性增加。

Posey说：“更有趣的是，当CAR T细胞由一种共刺激蛋白CD28供电时，这种BBB通透性比使用4-1BB的CAR T细胞更为严重，” Posey说：“ BBB通透性严重程度的差异与我们知道有关CAR T细胞相关神经毒性的临床观察结果-接受基于4-1BB的CAR T细胞的患者发生高度神经毒性的频率较低。”

与针对其他B细胞蛋白(例如CD20)的治疗相比，他的团队试图研究CD19定向免疫治疗中神经毒性的发生率更高。值得注意的是，CD19 CAR T细胞甚至对低水平的CD19抗原密度都敏感，强调了鉴定除B细胞之外的任何潜在CD19储库的重要性。

研究人员在大脑中CD19分子的发现提供了证据，表明神经毒性的这种增加是由于CD19定向的CAR T细胞免疫疗法引起的。波西说，尽管如此，这种神经毒性通常是暂时的，患者可以康复。