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为何儿童病毒性感染应该早期应用？

自1957年英国国立医学研究所微生物学家Alick Isaacs 和Jean Lindenmann在进行流感病毒试验时发现, 鸡胚中注射灭活流感病毒后, 鸡胚细胞膜中生成了一种物质, 这种物质具有“干扰”流感病毒感染的作用, Isaacs 就将这种物质称之为“interferon”, 即干扰素（IFN）。

干扰素的定义及类型

定义：机体在内外源性微生物诱导下产生的一组结构类似，功能相近，具有多种生物学活性的低分子糖蛋白，具有广谱抗病毒、抗增殖和免疫调节的活性。

分型：依据干扰素结合受体的不同，依次分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型，其中，Ⅰ型IFN（主要为α/β IFN）在机体控制病毒感染方面发挥重要作用。

表1. 干扰素的分型.

目前批准上市的三种IFN亚型（-α2b, -α2a, -α1b）中，IFNα1和IFNα2b分别是中国汉族人干扰素a1和干扰素a2的优势等位基因，适合中国人使用 ^[1]。

为何儿童病毒性感染应该早期应用？

IFNa是一个诱生蛋白，只有受到病毒等微生物感染后人体内细胞才会被诱导分泌出IFNa。所以，天然IFNa的抗病毒作用具有滞后性和暂时性的特点。儿童免疫功能尚不成熟，病毒更易抑制IFNα的产生，导致儿童易发生病毒感染性疾病。因此，一旦患儿诊断为病毒性感染，就应尽早给予外源性IFNα以抑制病毒复制，并增强免疫细胞清除病毒的能力。

它的广谱抗病毒作用并不是IFNα直接杀灭病毒，而是通过与人体细胞表面的受体结合，刺激细胞表达多种抗病毒蛋白，影响细胞代谢过程，包括降解病毒RNA，并抑制病毒RNA和蛋白质的合成。由于抗病毒蛋白的作用不针对特异的病毒，因而，IFNα具有广谱的抗病毒活性。对于未受病毒感染的细胞，IFNα通过诱导细胞产生抗病毒蛋白而建立"抗病毒状态"，可以避免细胞受到病毒的感染^[2]。

对于RNA病毒：能直接清除靶细胞内RNA病毒，无需免疫系统参与；

对于DNA病毒：抑制细胞内DNA病毒复制和释放，完全清除需人体免疫系统参与。^[3]

IFNα的给药途径

目前，IFNα在儿科临床上应用的给药途径有多种方式，包括全身给药如皮下和肌肉注射；局部给药如局部外用剂型以及近年来新的给药方式如雾化吸入^[4]、喷雾等。

雾化、喷雾的优势^[5]:

1. 呼吸道黏膜局部抗病毒免疫的关键调节因子；提高抗病毒蛋白水平，能减轻肺组织病理炎性损伤；降低肺组织病毒载量。

2. 多种呼吸道病毒均有抑制作用，包括对新型冠状病毒具有明显抑制作用，选择指数高，药效迅速。

3. 可使药物直接作用于呼吸道黏膜，在肺部浓度高、保留时间长；达峰时间长；具有作用部位集中、安全性好、操作简便、依从性好。

4. 药雾粒径、活性保留符合要求，入血的安全剂量极高，安全无害。

5. 可避免肝脏首过效应，增强疗效，减少副作用。

临床上常见RNA病毒，DNA病毒

▌ RNA病毒

呼吸道合胞病毒；鼻病毒；流感病毒；人类偏肺病毒；副流感病毒；诺如病毒；轮状病毒；肠道病毒；柯萨奇病毒；麻疹病毒，汉坦病毒，腮腺炎病毒；甲、丙、戊型肝炎病毒；新型冠状病毒等。

▌ DNA病毒

腺病毒；巨细胞病毒，EB病毒；单纯疱疹病毒；带状疱疹病毒；人类博卡病毒；乙型肝炎病毒。

注意：工作中经常看到基层医生处方中，不分病毒DNA、RNA的属性，给予不适宜的抗病毒药物。广谱抗病毒药物有干扰素、利巴韦林。了解病毒的属性，可以指导临床用药的正确性。

临床应用推荐方案

共识推荐^[2]：（局部用药不再赘述）

儿童雾化吸入IFNα的剂量：2～4 μg/（kg·次）（IFNα1b），或20万～40万IU/（kg·次）（IFNα2b）。

这里仅就IFNα2b（选择组成成分只有重组人干扰素α2b、人血白蛋白、氯化钠，相比较其他含有较多辅料者，其更适宜人体组织相溶性。）的临床适应症，进行列表。

表2.IFN-a2b临床适应症、用法用量.

注：po: 口服；im: 肌肉注射；ih: 皮下注射；M：百万单位；tiw: 一周三次。推荐：空气压缩雾化、氧驱动雾化装置，确保粒径分布达到3~5um。

干扰素注射给药禁忌症

1.对重组人IFNα或制剂辅料成分有过敏史者；患有严重的呼吸衰竭、有心脏疾病、癫痫及患有其严重肝、肾、骨髓功能异常患者而不能耐受者；

2.新生儿及2月龄以下小儿，因目前尚无雾化吸入重组人IFNα的临床研究报告。

3.特殊剂型如滴眼剂、滴鼻剂、气雾剂、喷雾剂及长效注射用IFN不可雾化吸入。

干扰素α2b雾化配伍用药

重组人干扰素α2b与临床上以下常用雾化吸入药物配伍方式给药，与其他药物配伍情况：

1.可以配伍给药：

（1）β₂受体激动剂 ：硫酸特布他林（博利康尼雾化液），硫酸沙丁胺醇雾化液。

（2）化痰药：盐酸氨溴索（沐舒坦），盐酸溴己新

（3）糖皮质激素：布地奈德雾化液，

2. 建议不可配伍给药：

（1）抗胆碱药：可必特（异丙托溴铵）不推荐。（注：也有报道者可以配伍使用。）

（2）化痰药：α糜蛋白酶，乙酰半胱氨酸。

3. 不推荐含防腐剂雾化、黏膜喷雾使用：

含有防腐剂的干扰素α制剂包括滴眼液、外用喷雾剂；静脉制剂不推荐使用。含有防腐剂（酚、亚硝酸盐），雾化吸入后可诱发哮喘发作，另外，防腐剂还会导致呼吸道细胞的病变和坏死。

口服干扰素

口服干扰素的理论基础^[7]：

干扰素α可以耐受胃酸和体温，且人体空腹状态下消化道内消化酶分泌极少。因此，干扰素α口服能够杀灭肠道病毒，保护肠黏膜。（注：胰蛋白酶、糜蛋白存在胰液中，空腹期胰液几乎不分泌）

门诊患者或出院患者，重组人干扰素α2b雾化后续治疗：

（1）口腔喷雾治疗手足口、疱疹性咽峡炎方案：

处方：3支300万IU 7ml生理盐水；配制成干扰素α2b喷雾剂到（100万IU/ml），20万IU/喷、5喷/次，3次/天，3~5天，期间2-8℃保存。

（2）干扰素α2b口服治疗病毒性肠炎

对于年龄＞3月；配置方法：5M（每次一支5M 20ml温水）；使用方法：20ml/次；2次/天；疗程3天；临用新鲜配制；空腹或饭前15-30min服用。

IFNα的安全性和不良反应

IFNα不良反应与给药途径（肌注）密切相关，雾化吸入及局部用药安全性较高，无明显不良反应发生^[2]。

流感样症状群；骨髓抑制；精神异常（如抑郁、妄想症、重度焦虑等）；肾脏损害、心律失常、视网膜病变；如有过敏性休克需立即处理。

参考资料：

[1] 王兵，杨昊欣，杨楠等.中国健康汉族人基因组DNA中干扰素α1和干扰素α2等位基因组成的测定.

[2]申昆玲 尚云晓 张国成等.α干扰素在儿科临床合理应用专家共识.实用儿科临床杂志, 2018,33(17) : 1301-1308.

[3] Pei RJ, Chen XW, Lu MJ. World J Gastroenterol. 2014, 20(33): 11618-11629.

[4] Giosue, S., et al. (1996). European Respiratory Journal,9(1), 42-46.

[5] Antimicrob. Agents Chemother. 1984, 25(6):729.

[6] 熊堉，边原，蒋敏等.干扰素α治疗冠状病毒肺炎的疗效和安全性的系统评价.中国新药与临床杂志，2020,39（9）:563-567.

[7]王军志主编.生物技术药物研究开发和质量控制（第3版）.科学出版社，2020年3月.

本文首发：医学界儿科频道

本文作者：张光成

责任编辑：CiCi

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