讨论

在妊娠期间，专门的机制已经进化，以保护半同种异体胎儿免受母体免疫攻击。自Steinman和Cohn(1973年)发现DCs以来，DCs逐渐成为调节免疫和耐受性的核心角色。在理解孕期免疫耐受如何建立和维持方面已经取得了许多进展，而DCs无疑在这些过程中发挥了关键作用。在动物模型中，切除DCs导致自然流产证明了这一点。

另有研究表明，蜕膜DCs可调节Th1/Th2平衡，维持Th2主导状态，从而维持正常妊娠。目前的证据清楚地强调了DCs在维持免疫稳态中的普遍重要性，并通过其功能可塑性来解释。DCs的分类不仅是通过其不成熟和成熟状态来确定，而且DCs可以根据其微环境采取不同的表型和功能。DCs暴露于免疫抑制信号中，可引发具有免疫抑制特征的耐受性DCs的发展。通过了解DC免疫耐受的机制，我们将更好地了解人类妊娠期间复杂的免疫调节。

幼稚T细胞的激活需要由DCs传递不同的信号：信号I由MHC与捕获抗原的肽复合物介导，并被特定的T细胞受体接收；信号II是T细胞激活所必需的共刺激信号；信号III以多种可溶性因子的形式存在，如IL-12、IL-15、IL-6和TNF-α 。DCs表达的CD80和CD86可能是T细胞活化中最重要的共刺激途径之一。通过与T细胞上的CD28结合而发出信号，从而产生IL-2, IL-2是促进原代T细胞扩增和存活的因子。我们的结果显示，在RIF患者中，DC-10表达MHC II类分子HLA-DR和共刺激分子CD86的水平显著降低，表明DC-10可能表现出激活幼稚T细胞的能力受损，并保护异体胎儿免受T细胞的激活。

与iDCs相反，iDCs的耐受性主要基于缺乏足够的共刺激分子，DC-10具有几种特定的主动耐受性元素。DC-10的主要特征之一是大量产生免疫抑制细胞因子IL-10，引导T细胞极化成treg。IL-10也起到了正反馈回路的作用，进一步加强了微环境中DCs和其他免疫细胞的免疫抑制生物学。IL-10通过与IL-10受体复合物结合介导免疫抑制功能，进而通过Tyk2/ JAK1的酪氨酸磷酸化导致STAT3的下游激活和同源二聚。IL-10在RM和RIF等疾病的调节中发挥着重要作用。在我们的研究中，DC-10无论来自RM、RIF或正常生育对照患者的外周血，其产生的IL-10均显著高于iDC。因此，我们推测，高表达IL-10的DC-10可能也参与了母体免疫耐受，从而保护胎儿抗原不被母体免疫系统识别。

除IL-10外，DC-10表达的抑制分子也与它们的耐受性功能相关。其中之一是称为ILTs的受体家族，它具有一个长的包含ITIM的胞质尾巴。ILTs通过募集酪氨酸磷酸酶Src同源性2的酪氨酸磷酸酶1激活后介导阴性细胞内信号传导。在我们的研究中，DC-10表达高水平的ILT2和ILT4，据报道这与它们的耐受性相关。它们可以由IL-10、色氨酸剥夺、HLA-G和某些免疫抑制药物诱导。在这些刺激因子中，HLA-G是非经典的MHC I类抑制分子，是ILT2和ILT4的受体。HLA-G也在DC-10上表达，与妊娠相关的免疫调节机制有关。HLA-G通过ILT2和ILT4激活信号，介导免疫抑制功能。

在我们的研究中，DC-10在RM患者中表达的HLA-G水平显著升高。与DC-10相关的HLA-G/ILT2/ILT4通路也被报道在抑制NK和T细胞功能以及抑制DC成熟中发挥作用。因此，DC-10表达这些抑制分子可能有助于产生耐受微环境，DC-10可能被视为抑制细胞，能够抑制其他效应细胞。此外，DC-10高表达ILT4、HLA-G和IL-10是其耐受性和使T细胞成为Tr1细胞的能力所必需的，而Tr1细胞的特点是高分泌IL-10和TGF-β，主要通过细胞因子介导的机制诱导耐受。在DC-10和幼稚T细胞共培养过程中加入针对ILT4、HLA-G和IL-10R的阻断抗体完全抑制了Tr1细胞的诱导。综上所述，这些致耐受性DC-10不仅利用分泌的介质和抑制受体来驱动Tr1细胞的生成，而且还可以提供信号来抑制其他效应细胞来维持妊娠。

值得注意的是，我们的结果显示，在对照组、RM和RIF组中，DC-10的成熟标记物、共刺激标记物、MHC II类分子、抑制分子(ILT4除外)和细胞因子的表达没有显著差异。这一发现可能是由于DC培养中添加了外源性IL-10。在我们的研究中，DC-10是从体外单核细胞培养而来，而不是从体内的外周血中分离出来的。在整个DC培养过程中，从包含IL-4和GM-CSF的所有患者的单核细胞开始添加IL-10。我们的结果还表明，来自RM和RIF患者的单核细胞的IL-10信号通路可能没有受损，因为在IL-10治疗后，他们的表型与对照组相似。此外，考虑到ILT4在Tr1细胞的诱导中起着重要作用，我们的结果显示，RIF患者的DC-10表达的ILT4明显低于正常对照组，这可能表明正常对照组的DC-10具有更多的耐受性功能。但DC-10在妊娠并发症中的作用尚需进一步深入研究。

据我们所知，这是第一次比较RM和RIF患者与正常生育对照患者的不同类型DCs。DC-10的特点是共刺激分子CD86和MHC II类表达相对较低，耐受分子HLA-G、ILT2、ILT4和免疫抑制细胞因子IL-10高表达，但产生少量或不产生促炎细胞因子，如TNF-α、IL-6和IL-12p70。更好地了解DC-10的表型特性、精确的分子机制和免疫功能，将为维持人类妊娠期母体免疫耐受和稳态环境提供重要信息。从长远来看，这些发现将支持开发新的和创新的免疫治疗方法来控制妊娠并发症，如RM和RIF。

完。

翻译文献：

Liu S , Wei H , Li Y , et al. Characterization of Dendritic Cell(DC)10 in recurrent miscarriage and recurrent implantation failure[J]. Reproduction (Cambridge, England), 2019, 158(3).

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