写在前面
早泄（英文简称PE）是一种最常见的男科疾病之一，多项流行病学研究结果显示PE的发病率约为20%～40%。PE的病因较为复杂，涵盖了心理性因素、器质性因素、神经学因素和解剖学因素等。所以如何有效地治疗早泄，一直是相关领域热议的一个话题。
目前，口服药物治疗仍然是早泄的一线治疗方式，而“选择性5羟色胺再摄取抑制剂”（SSRIs）是治疗早泄首选的口服药物。盐酸达泊西汀作为世界上第一个有早泄治疗适应证的短效SSRI类药物，其治疗早泄的疗效已被多个大型多中心、前瞻性、随机、安慰剂对照研究证实。
虽然达泊西汀治疗早泄存在确切的安全性和疗效性，但有研究发现达泊西汀治疗早泄，仍然存在部分患者不能获得满意的疗效。除了疗效不满意之外，国内外有较多的文献报道显示，达泊西汀治疗早泄存在较高的停药率。
根据国内学者张耀、张贤生等人发表在中国男科学杂志上的研究论文《盐酸达泊西汀治疗原发性早泄的临床疗效和停药原因分析》显示，达泊西汀治疗原发性早泄时，约有38%的患者不能获得满意的疗效, 且随访一年的停药率约79%-93%，停药原因主要为疗效低于预期、花费高等, 其中因疗效低于预期而停药的患者约占10%-63%。
总的来说，达泊西汀作为世界上第一个有早泄治疗适应证的药物，治疗早泄被证明存在确切的疗效，但仍有较多的实验研究和循证医学数据表明，临床上单独服用达泊西汀对于一定比例的早泄患者疗效不佳，从而造成较高的停药率。
面对这种情况，如何提高口服药物治疗早泄的有效性，一直是近年来相关领域研究的重点。国内外有较多研究报道和实验研究显示，对于单独服用达泊西汀治疗早泄疗效不佳的患者而言，通过达泊西汀联合传统长效SSRIs、长效SSRIs替换达泊西汀、达泊西汀联合PDE5抑制剂、达泊西汀联合a受体阻滞剂等用药方案可不同程度的提高疗效。
在这几种联合用药方案中，达泊西汀联合PDE5抑制剂西地那非治疗早泄，是近年来相关领域主要研究的热点议题之一。所以，接下来文章就围绕达泊西汀和西地那非联合运用治疗早泄的议题，来重点探讨达泊西汀联合西地那非治疗早泄的疗效、剂量如何选择、能不能联合运用、联合运用的过程中应该注意事项有哪些？
先来认识一下西地那非治疗早泄的相关研究、以及联合达泊西汀治疗早泄的疗效
西地那非作为一种PDE5抑制剂，除了能够通过人体神经递质通道（NO/cGMP），促进海绵体平滑肌的扩张，达到有效治疗ED的作用之外，国内外较多的文献报道和实验研究还证实了西地那非能够治疗早泄。国内外多个开放性研究结果显示，西地那非能够不同程度的改善早泄症状。大量的临床实验数据也表明，达泊西汀联合西地那非治疗早泄，能够提高治疗疗效，并增加预期疗效，降低治疗过程中的停药率，增加患者的用药依从性。
根据国内学者吴赵兴等人发表在中国性科学杂志上的研究论文《小剂量西地那非口服联合心理-行为疗法治疗早泄的疗效观察》显示，通过小剂量每日口服西地那非25mg联合心理-行为疗法治疗早泄, 连续治疗8周后可有效改善早泄。
而根据国内学者龚志勇等人发表在实用医学杂志上的研究论文《口服西地那非治疗早泄104例》显示，口服西地那非对继发性早泄的有效率明显高于原发性早泄 (90.9%vs 33.8%)。另有国内外学者采用西地那非联合选择性5羟色胺再摄取抑制剂 (帕罗西汀、舍曲林等)、a1受体阻滞剂 (坦洛新、可多华等)、曲唑酮等治疗男性早泄，研究结果显示联合用药疗效优于单独运用选择性5羟色胺再摄取抑制剂等药。
目前，西地那非治疗早泄的准确生理机制并未阐明，大多数的循证医学证据倾向以下3个理论：1、研究发现生殖区域输精管、前列腺、精囊和后尿道平滑肌上存在较多的“5型磷酸酯酶”（ PDE5）, 西地那非作为一种PDE5抑制剂，其药理性质兼具抑制PDE5的作用，当PDE5得到抑制后，后尿道平滑肌松弛，改善早泄；2、西地那非能够通过cGMP途径减少交感神经冲动, 尤其是内侧视前区一氧化氮活性，从而提高神经阈值, 改善早泄；3、对于早泄同时伴发ED者，西地那非能通过干预ED病理机制间接改善早泄。
那么继续来看看，对于联合用药的剂量，应该如何选择？
先说达泊西汀。国内临床运用的达泊西汀规格剂量只有1种，即有效剂量为每粒30毫克。根据药代动力学相关研究参数要求，推荐达泊西汀的起始治疗剂量是30毫克，使用方法为按需口服。而在特殊情况下，可以根据早泄的病情分级，将剂量增加至60毫克，但24小时内的最高剂量不能超过60毫克。即在一般情况下，对于西地那非联合达泊西汀的用药方案中，达泊西汀的使用剂量为按需服用，每次剂量30毫克。
再说西地那非。国内临床运用的西地那非规格剂量有2-3种。原研药西地那非，商品名万艾可，其规格剂量有2种，分别是每粒50毫克和每粒100毫克。国内生产的西地那非仿制药，商品名神度，其规格剂量有3种，分别为每粒25毫克、每粒50毫克和每粒100毫克。不同商品名的西地那非，由于药物成分相同，其药代动力学参数类似，根据药代动力学参数要求，推荐的西地那非有效起始剂量为50毫克，使用方法为按需口服，日最高剂量不超过100毫克。考虑到超适应症用药的特殊性，对于达泊西汀联合西地那非治疗早泄的患者而言，西地那非优先建议从低剂量开始用药，即按需服用、每次25毫克，日最高剂量不超过50毫克。
现在重点来说说，西地那非联合达泊西汀治疗PE，注意事项有哪些？具体有以下3点
从临床用药角度而言，虽然达泊西汀是一种治疗男性PE的药物，西地那非是一种治疗男性ED的药物，但从两者各自的药理性质和用药禁忌说明中可以发现，不管是达泊西汀还是西地那非，都没有把彼此列为联用禁忌。对于一般情况下，在身体健康情况适用西地那非和达泊西汀的情况下，西地那非和达泊西汀是是可以联合运用的。但是联合运用，仍然有以下3个注意事项：
第一点：有没有必要联合运用。根据前面文章的阐述，我们可以理解，基于目前国内外文献报道和循证医学数据显示，对于单独按需服用达泊西汀疗效不佳的早泄患者而言，才有必要考虑西地那非和达泊西汀联合运用治疗早泄。而对于单独按需运用达泊西汀治疗早泄疗效尚可的患者而言，并不推荐联合用药方案，因为在这种情况下，联合用药方案有可能对总疗效无提升作用，还可能进一步提高用药不良反应。
同时，临床上也有部分患者除了早泄之外，也同时伴发有勃起功能障碍（英文简称ED），那么对于这类患者而言，虽然联合运用能够针对两种病情，但仍然要考虑联合用药的必要性。这是因为从医学角度来分析，早泄和ED虽然能够同时存在，但在治疗的时候，如果这两种问题的确同时存在，那还是需要优先治疗ED的。
根据早泄的诊疗路径要求，并结合对早泄国际版的诊疗指南分析可以发现，对于ED伴有早泄的患者而言，治疗早泄之前建议先临床治疗ED。同时从流行病学研究角度来说，有较多的ED患者会同时伴发不同程度的早泄，这和疾病的发病机制相关。所以对于早泄同时伴有ED的患者而言，从诊疗路径来说应该优先治疗ED，而且从病理生理机制角度分析，在对ED系统的治疗之后，早泄的症状也有一定的几率得到改善。
第二点：能否同时耐受两种药物。上面说到了，虽然根据药理性质分析，西地那非和达泊西汀并不互为禁忌，但这对于患者而言并不代表就一定能够同时联用。除了运用药物要符合疾病诊断标准之外，还要考虑到身体对联用药物的耐受性。从药物的作用机理理解，药物在身体内吸收后都会产生一定的不良反应，达泊西汀常见的不良反应就是恶心、头晕头痛，而西地那非常见的不良反应就是心率增快、脸色潮红和背痛肌痛等，当两种药物合用的时候，很有可能增加总的药物不良反应风险。所以，如果身体对不良反应耐受性较低，即时符合联合运用的适应症，但本着为健康着想，降低不良反应发生概率，联合用药方案并不被推荐。
第三种：能否同时避开用药禁忌症。达泊西汀作为一种速效的选择性5羟色胺再摄取抑制剂，在药物的使用准入上是比较严格的，对于患有精神心理疾病的患者而言，达泊西汀一类的药物是被禁止使用的。同时达泊西汀禁止用于心脏有明显病理状况的患者（例如心力衰竭(NYHAII-IV级)，心律不齐、传导异常、房室传导阻滞或病窦综合征)，对于有明显的心肌缺血和瓣膜疾病，也是不能使用达泊西汀的。除此之外，达泊西汀还不能和以下药物同时使用，包括单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)、硫利达嗪、细胞色素P4503A4抑制剂。
而西地那非作为PDE5抑制剂，其药物使用准入也有着较高的要求。对于服用硝酸酯类药物的患者，是绝对禁止使用西地那非的。同时对于最近6个月内曾有心肌梗塞、休克或危及生命的心律失常的患者、静息状态低血压（血压90/50mmHg以下）或高血压（血压170/110mmHg以上）的患者、有心力衰竭或冠心病不稳定性心绞痛的患者、色素视网膜炎的患者（少数此病患者有视网膜磷酸二酯酶的遗传性异常）、镰状细胞性贫血或相关贫血患者，对于存在上述疾病患者而言，也是禁止服用西地那非的。
总结
综上，虽然西地那非治疗早泄的生理机制未准确阐明，但已经有较多的文献报道、实验研究和循证数据证明，对比单独按需服用达泊西汀疗效不佳的患者而言，通过西地那非联合达泊西汀的联合用药方式，能够不同程度的提高早泄治疗疗效。但由于两种药物的使用有各自的准入标准和要求，同时考虑到联合用药有可能增加药物不良反应，所以对于按需口服达泊西汀治疗早泄疗效不佳的患者而言，采取联合用药方案需要在医生的指导和评估下进行，避免对健康造成不利影响。
