马克·吐温的第一部巨著《卡城名蛙》，在1865年11月18日于《纽约周六报刊》首次出版。这作品在那里出版的唯一原因是因为它完成得太迟，赶不及纳入阿特姆斯·沃德收集美国西部特色著作的书中。
　　这以后，《沙里缅度联邦报》派马克吐温去当时被称为三明治群岛的夏威夷作通讯记者，给联邦报寄来关于那里的事情的信。后来他在旧金山《加利福尼亚大地报》工作时也是根据这些幽默的信件写出的，因为《加利福尼亚大地报》派了他取道巴拿马运河从旧金山到纽约市，作巡回记者。当时他就不断寄出信件给报纸出版，讽刺而幽默地记录他的所见所闻。1867年6月8日，吐温乘游艇前往费城，要住5个月。这一游导致了《傻子旅行》的诞生。
　　1872年，吐温出版了第二部旅行文学著作《艰苦岁月》作为《傻子旅行》的续集。《艰苦岁月》的内容是吐温到内华达的旅程及在美国西部的后期生活的半自传式描述。这书以“傻子”对欧洲和中东的很多国家的批评来讽刺美国及西方的社会。吐温的下一作品《艰苦岁月》把焦点放在美国社会上。之后的《镀金时代》并不是旅行文学作品，因为这以前的两本书都是旅行文学作品，而这是他第一次写小说。这本书亦很著名，因为这是吐温唯一一本与人合作写成的书；这本书是由吐温和邻居查尔斯·达德利·沃纳写成的。
　　吐温之后的两本著作均是关于他在密西西比河上的经历。《密西西比河的旧日时光》一系列的小品在1875年出版于《大西洋月刊》，最具特色的是吐温对浪漫主义的醒悟。吐温在《旧日时光》之后更著了《密西西比河上的生活》。之后吐温写了《汤姆·索亚历险记》，这本书描写了他在汉尼拔的童年。吐温模仿自己小时候的性格，塑造出汤姆·索亚的性格来。这书亦引入一角色哈克贝利·费恩为配角。
　　《王子与乞丐》的故事情节虽然今天常出现于很多电影和文学作品中，但其实并不普遍被接纳。这是吐温首次尝试写“乞丐”，其缺点是吐温在英国社会并没有太足够的经历。《王子与乞丐》写作期间，吐温亦开始了《顽童流浪记》的写作，并也把另一部游记《浪迹海外》完成.《浪迹海外》是马克·吐温往中欧及南欧旅行的游记。
　　吐温之后的出版著作为《哈克贝利费恩历险记》，这本书出版以后，令他成为更著名的伟大美国作家。《哈克贝利费恩历险记》是《汤姆·索亚历险记》的续集，严肃的气氛比后者更为浓厚。这书成为了美国大部分学校的必修书，因为哈克放弃服从规矩，而很多这样年龄的人正是这样想（哈克的故事背景为还有奴隶制的1850年代）。吐温于1876年夏，《汤姆·索亚历险记》发行后手写了约400页的《顽童流浪记》故事内容。
　　吐温的妻子死于1904年，这以后他才得以把他的著作审查员及编辑者－－他的妻子不喜欢的书籍出版。这些书中有一本是《神秘陌生人》，这本书并未在吐温有生之年出版，所以人们找到1897至1905年之间的三种版本的手稿。这三种版本令这部著作的出版情况很混乱，而现在才可得到吐温最先写的版本。
　　吐温最后一部作品是他口述的自传。一些案卷保管人和编辑者把这自传重新整理一遍，要令它的格式更符合一般格式，因而一些吐温的幽默字句被删掉了。